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    線粒體調(diào)控與鐵死亡

    發(fā)布時間： 2024-02-28　　點擊次數(shù)： 602次

    簡介：

    鐵死亡（Ferroptosis）的發(fā)生主要依賴于機體內(nèi)的鐵離子積累與脂質(zhì)過氧化，發(fā)生鐵死亡時細胞形態(tài)特征與凋亡、自噬等其他細胞死亡方式有明顯不同，線粒體形態(tài)變化尤其突出。線粒體作為生物體重要的一種細胞器，在細胞死亡中起到關鍵的作用，如細胞凋亡、壞死性凋亡、細胞焦亡，都有明確證據(jù)表明線粒體深度參與其中。目前線粒體是否直接參與鐵死亡仍在探索階段，但越來越多的研究表明線粒體ROS、鐵、能量等代謝途徑與鐵死亡過程密切相關。

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    圖1.線粒體參與鐵死亡過程的潛在途徑[1]


    線粒體ROS與鐵死亡

    活性氧ROS與鐵死亡過程有比較強的關聯(lián)性，線粒體是ROS主要來源之一，鐵死亡導致細胞死亡主要原因是產(chǎn)生了大量的脂質(zhì)過氧化物，最終導致細胞膜受損。鐵死亡誘導劑RSL3可抑制谷胱甘肽過氧化物酶4(GPX-4)，在RSL3誘導的HT22細胞與小鼠胚胎成纖維細胞發(fā)生鐵死亡后，可通過加入線粒體靶向抗氧化劑Mitoquinone(MitoQ)提升線粒體的完整性，減少鐵死亡的發(fā)生[2]。鐵死亡激活劑Erastin 能夠抑制電壓依賴性陰離子通道 (VDAC2/VDAC3)，加速氧化，導致內(nèi)源活性氧積累。用Erastin或RSL3誘導SK-Hep1ρ+細胞鐵死亡，其中線粒體ROS有明顯上升，加入MitoQ后，鐵死亡得到明顯抑制[3]。這些研究表明線粒體ROS增加會促進鐵死亡，而清除線粒體ROS可抑制鐵死亡。

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    圖2.線粒體ROS積累與鐵死亡[3]


    線粒體鐵代謝與鐵死亡

    線粒體中本身鐵代謝也可以參與鐵死亡調(diào)控。線粒體中鐵含量約占細胞鐵總量的20～50%，在線粒體中含鐵蛋白作為必要輔助因子參與酶促氧化還原反應的電子轉(zhuǎn)移。線粒體游離鐵一旦超載可通過Fenton反應提高mtROS水平，激活線粒體NOX4和15-脂氧合酶，導致磷脂過氧化和鐵死亡。SH-SY5Y細胞中線粒體儲鐵蛋白（FtMt）的過表達改善線粒體中的鐵穩(wěn)態(tài)抑制了Erastin誘導的鐵死亡[4]。CISD1是一種位于線粒體外膜上含有鐵硫簇結構的蛋白，下調(diào)該蛋白表達，線粒體中鐵介導的脂質(zhì)過氧化作用增加。相反，CISD1過表達可減少線粒體鐵攝取和脂質(zhì)過氧化，并抑制Erastin誘導的鐵死亡。這些都表明線粒體中的鐵代謝在脂質(zhì)氧化與鐵死亡過程中起到了重要作用[5]。

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    圖3.線粒體鐵代謝與鐵死亡[4]


    線粒體能量代謝與鐵死亡

    線粒體能量代謝也與鐵死亡過程相關，線粒體是細胞內(nèi)重要的能量轉(zhuǎn)化核心，線粒體呼吸作用涉及的多種酶都可能參與了鐵死亡的調(diào)控，如順烏頭酸酶、檸檬酸合酶、α-酮戊二酸脫氫酶、富馬酸水合酶、NADPH氧化酶4等，這些線粒體調(diào)控酶參與鐵死亡過程主要方式是通過影響線粒體ROS的產(chǎn)生，導致脂質(zhì)過氧化[6]。輔酶Q10是線粒體電子傳遞鏈一個重要電子載體，是一種親脂性抗氧化劑，近期研究發(fā)現(xiàn)鐵死亡抑制劑蛋白FSP-1可還原輔酶Q10，進而抑制細胞鐵死亡。FSP-1獨立于GPX-4抗氧化體系參與鐵死亡抗脂質(zhì)氧化通路[7]。線粒體涉及多種物質(zhì)代謝通路，目前這些通路如何影響鐵死亡還需要繼續(xù)探索。

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    圖4.線粒體能量代謝與鐵死亡[8]


    線粒體在鐵死亡中的具體作用與線粒體介導鐵死亡信號通路的途徑仍然存在爭議，近年越來越多的研究證據(jù)表明線粒體與鐵死亡的發(fā)生關系密切，線粒體中ROS、鐵等物質(zhì)含量變化都會對鐵死亡過程產(chǎn)生影響，綜上，線粒體對鐵死亡過程的具體調(diào)控機制值得繼續(xù)研究探索。


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